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k8凯发误乐真人版:抗老年痴呆新药“九期一”冲上热搜榜之后



  一款“中国原创的阿尔茨海默病治疗新药”

  一公布就迅速被推上热搜榜

  厂家称其“填补了这一领域17年无新药上市的空缺”

  然而,它在业内引起的争议话题还待解

  11月2日,国家药品监督治理局“有前提赞许”了一款用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病的新药——甘露特钠胶囊,商品名“九期一”,代号GV-971。

  当晚9:25,该药研发单位之一上海绿谷制药有限公司宣布消息称,这款新药“填补了这一领域17年无新药上市的空缺”,是“中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药”。

  媒体报道很快将这则新闻推上微博热搜。但随后,一些专业人士开始阐发与质疑其“药物感化机理阐释不明”“Ⅲ期临床试验周期过短”“效果评估依据不充分”等问题,以致绿谷制药也被挖出多年前对“抗癌神药”进行虚假鼓吹的旧闻。

  实际上,九期一只是被“有前提赞许”,国家药监局在官方网站公示称,“要求申请人上市后继承进行药理机制方面的钻研和经久安然性有效性钻研,完善寡糖的阐发措施,按时提交有关试验数据。”

  从肠道到大年夜脑

  11月3日,九期一新药上市宣k8凯发误乐真人版布会在上海市政府新闻宣布厅举行。中科院上海药物钻研所学术所长、GV-971主要发现人耿美玉在会上解释:九期一经由过程重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的非常增多,削减外周及中枢炎症,低落-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改良认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特感化机制,为深度理解九期一临床疗效供给了紧张科学依据。

  阐释这一感化机理的关键性论文于2019年9月颁发在中科院主管的学术期刊《细胞钻研》(Cell Research)上,题为《寡聚糖钠盐治疗重塑肠道微生物群,抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症,抑制阿尔茨海默病的进展》,耿美玉为通讯作者。

  阿尔茨海默病(AD),又称老年痴呆,是一种神经系统退行性疾病,自1906年天下首例患者被报道至今,其发病机理和治疗措施仍是天下难题。该病范例的病理特性是-淀粉样蛋白在大年夜脑中沉积形成“斑块”,以及Tau蛋白过度磷酸化形成“神经原纤维缠结”。响应地,国际上抗阿尔茨海默病药物钻研主要也是针对-淀粉样蛋白和Tau蛋白这两个靶点。

  在上述论文中,耿美玉团队提出了“GV-971的感化机制:经由过程重塑肠道菌群平衡、低落外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改良认知障碍,达到治疗AD的效果”。

  在她所述的全部感化机制中,“重塑肠道菌群平衡”是近年兴起的热门钻研领域。美国罗格斯大年夜学利用微生物学冠名讲席教授、上海交通大年夜学特聘教授赵立平曾提出“慢性病的肠源性学说”。该学说觉得,肠道细菌的代谢物可以进入人的血液。此中,有害菌可孕育发生神经毒素、致癌物质和游离抗原,能引起儿童自闭症、老年痴呆、肥胖症、糖尿病、冠芥蒂,以致癌症等各类慢性病。

  “假k8凯发误乐真人版如说改变肠道菌群低落炎症是GV-971感化机制之一、是此中一块基石,那么至少这块石头是千疮百孔的。”赵立平奉告《中国新闻周刊》,根据上述耿美玉在《细胞钻研》所发论文的第四幅图,小鼠服用GV-971后,一种范例前提致病菌“脱硫弧菌科”显着增长,而一种能够孕育发生丁酸盐、低落炎症的有益菌“罗斯氏菌”却削减了。

  对此,赵立平说,“GV-971匆匆进了能够激发炎症的前提致病菌的发展,削减了能够抗炎的短链脂肪酸孕育发生菌的发展。这样的菌群变更不只不支持‘经由过程改变菌群来低落炎症’的结论,实际上是否定了该钻研结论。”

  在耿美玉颁发论文的同期《细胞钻研》杂志上,美国华盛顿大年夜学圣路易斯医学院神经系统疾病中间主任、系主任大年夜卫霍尔兹曼(David M. Holtzman)颁发了评论《微生物群落:阿尔茨海默病的靶点?》。在耿美玉今年的一次公开演讲中,她称这是“同期国际顶级专家的亮点评述,给予高度认可”。

  实际上,霍尔兹曼的文章着末这样写道:只管这项钻研揭示了肠道菌群平衡可能是药物GV-971的感化机制之一,但这并不能扫除其他可能的机制。然而毫无疑问,作为减缓阿尔茨海默病的新策略,这些支持经由过程GV-971或其他措施调节肠k8凯发误乐真人版道菌群的不雅点的数据,必要被进一步探索。

  跟着九期一的高调亮相,与耿美玉有关的其他学术问题也引起关注。在以“评论争论及评审科学钻研”而著称的网站Pubpeer上,有网友指出,耿美玉此前在不合期刊颁发的四篇论文存在多处疑似图片扭转、裁剪、重复等问题。随后,此中一篇论文的通讯作者谢作权在Pubpeer上回应称:第一作者无意中应用了差错的实验图片,我们将会对论文进行勘误。

  谢作权是耿美玉团队的成员,他现在是中科院上海药物钻研所副钻研员。这篇颁发在《癌症杂志》(Journal of Cancer)的论文中,耿美玉是该篇论文的签名作者之一。而被网友提出质疑的上述四篇论文中,有两篇的通讯作者是耿美玉。

  临床试验“折线”

  今年9月尾在姑苏举行的一场医药立异与投资大年夜会上,耿美玉团队宣布了GV-971临床Ⅲ期试验结果,颠末为期36周、多中间、随机、双盲、劝慰剂对比的临床试验,GV-971“极其显明地改良老年痴呆患者的认知功能障碍”,其依据是认知功能评价量表ADAS-cog12的评分,GV-971组较劝慰剂组的匀称改良值为2.54。

  在耿美玉展示的“ADAS-cog各访视实测值相对基线变更趋势”折线图上,临床试验刚开始时,GV-971组与劝慰剂组的分值在同一动身点,均为零,向上为“改良”,向下为“恶化”。试验的前24周两组变更趋势同步,前四周均显着上升,第4~12周,增速减缓,第12~24周同步稍微下降,以第24周为分水岭,GV-971组的曲线显着回升,而劝慰剂组却忽然下滑,降至0.16。

  “我对劝慰剂组的改良和迅速下降认为异常利诱,并且觉得,更大年夜规模的重复试验也不会证实这一点。”《科学》杂志子刊《科学转化医学》的药物研发评论员、资深药物研发职员德瑞克洛夫(Derek Lowe)在给《中国新闻周刊》回覆的邮件中写道。

  同时,“仅凭认知功能评价量表ADAS-cog12判断主要疗效”被质疑过于单一。ADAS-cog12是一个总分为70分的量表,主要包括单词回忆、单词命名、物体命名、回忆测试指令、口头说话表达等部分,察看员根据被测者反映打分,属于主不雅评价体系。

  美国食物药品监督治理局(FDA)曾建议药厂开拓阿尔茨海默病药物时只管即便多用集中认知量表包管丈量的精度,2018年,FDA公布了有关阿尔茨海默病的监管指南,提出对付早期阿尔茨海默病患者,可以经由过程生物标志物的改良作为疗效的证据,如脑脊液中的Tau蛋白水平,但这些都没有呈现在GV-971Ⅲ期临床实验数据申报中。

  Ⅲ期临床主要牵头钻研者、上海交通大年夜学医学院隶属精神卫生中间老年精神疾病诊治中间主任兼科主任肖世富回应媒体时称,“做脑脊液反省是可行的,然则绝大年夜多半中国白叟和眷属都回绝进行抽取脑脊液的检测,以老年斑显像作为次要或支持性指标,在欧美可行,但海内尚未赞许用于临床。临床试验的实际环境弗成能像实验室里设想的那么抱负化。”

  另一处质疑则指向“试验周期过短”。“以阿尔茨海默病药研领域的标准来看,36周照样太短了,可能必要服用药物两年(104周)以获得更明确的效果。”德瑞克洛夫说。

  加拿大年夜滑铁卢大年夜学公共卫生和卫生系统学院副教授马克奥勒莫斯在吸收《科学》杂志网站采访时表示,“我想说ADAS-Cog的2.54改良值在临床上并不紧张,我还要指出,一项为期36周的钻研太短了,无法评估任何阿尔茨海默病药物的中经久影响。”

  “GV-971今朝还不相符美国的审批标准。” 美国拉斯韦加斯大年夜学综合康健科学学院大年夜脑康健系钻研教授、神经退行性疾病专家杰弗里卡明斯在《科学》杂志网站的报道中表示,“美国要求在两项认知能力指标上取得显明成果,并且平日必要两项积极的III期临床试验。”

  在以前二十多年中,举世320余个进入试验阶段的治疗阿尔茨海默病新药宣告掉败,大年夜多“逝世”在II/III期临床试验上,主要缘故原由是没有疗效或呈现不良反映,举世各大年夜制药公司为此烧了千亿美元的研发经费。跨国制药公司辉瑞去年发布竣事对阿尔茨海默病的药物钻研,并开除了300名相关钻研职员。截至今朝,美国FDA赞许应用的抗阿尔茨海默病药物只有5种,此中距今近来的获批药物美金刚也已经上市十七年了。

  上月尾,美国生物科技公司百健发布将于2020年头?年月为其研发的抗阿尔茨海默病新药aducanumab上市提出申请,这一消息使其当日盘前买卖营业股价飙升37%。而实际上,百健曾因数据质量问题而竣事过aducanumab的临床试验,全部历程一波三折。

  绿谷制药2018年11月16日提交了新药上市申请,据其官方鼓吹,这次获批着实是经由过程“优先审评审批法度榜样”。根据中国食物药品监管总局2017年12月宣布的《总局关于鼓励药品立异推行优先审评审批的意见》,可被优先审评审批药物中,就包括可治疗“老年人特有和多发的疾病”。

  按照该《意见》对“有前提赞许”的规定,在得到审批后,还需申请人提交相关临床资料,但对若何撤销“有前提审批”,尚未有具体的操作规范。《中国新闻周刊》就此致函国家药品监督治理局,至发稿时尚未获得该局营业司的回覆。

  从“海洋”到绿谷

  绿谷宣布的消息称:九期一是由中国科学院上海药物钻研所耿美玉钻研员引导钻研团队,坚持22年,在中国海洋大年夜学、中国科学院上海药物钻研所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原立异药。

  在宣布会的第二天,耿美玉曾事情过的中国海洋大年夜学在其官方彭湃账号上颁发《治疗阿尔茨海默病海洋新药“971”出生记》,文中写道:中国海洋大年夜学是“971”的原初k8凯发误乐真人版立异发明并将其推向临床钻研的原研单位;中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床钻研开拓方面均发挥了各自上风、作出了凸起供献。

  1995年,经久钻研海洋药物的中国海洋大年夜学教授管华诗被选中国工程院院士,当时32岁的耿美玉从中国海洋大年夜学的助教晋升为讲师,正在日本东京大年夜学攻读药学博士。

  1997年,耿美玉博士卒业,成为中国海洋大年夜学教授。据《出生记》一文,也是在这一年,管华诗团队在褐藻寡糖中筛选发清楚明了抗阿尔茨海默病的寡糖片段,按照团队此前对褐藻胶的嵌段分离提取,这段寡糖片段即代号为“1”的聚甘露糖醛酸,故取名“971,此后开始立项并展开对971的成药性钻研。

  2005年,中国海洋大年夜学海洋药物与食物钻研所与中国医学科学院中国协和医科大年夜学根基医学钻研所合营颁发了《酸性寡糖对阿尔茨海默病模型小鼠脑内基因表达的影响》,耿美玉为作者之一。2006年5月,耿美玉脱离中国海洋大年夜学,来到中科院上海药物钻研所,两个月后,“971”得到药物临床试验批件,并于2007岁尾启动了Ⅰ期临床试验。

  就GV971的研发历程,《中国新闻周刊》分手联系了中国海洋大年夜学与绿谷制药要求采访。前者表示,将另择光阴安排对管华诗团队的采访。而绿谷集团则称,“这次新药获批的新闻宣布由上海市政府和中科院主导,以新闻宣布会材料为准”。

  据媒体公开报道,绿谷集团成立于1997年,从前主打产品是陕卫“药健字”号的中华灵芝宝。在2003年1月国家规定所有“药健字”保健品竣事临盆前, 中华灵芝宝又从新申请“国药准字”B20020428批号,并更名为“双灵固本散”,声称用于治疗癌症。该药每盒200克,售价1590元,平日三个疗程下来要2.5万元,昔时该公司仅这一种药的年贩卖额就跨越8亿元。据报道,2002年起,双灵固本散多次进行虚假鼓吹,有的还配以专家教授的钻研论文。

  据不完全搜索,1999年起,《中医药钻研》杂志就曾刊登过一篇名为《中华灵芝宝及其主要因素对鼠肝脏脂质过氧化的影响》的文章。2002年,《癌症》杂志刊登了《灵芝精粉和孢子粉混杂物抑制肿瘤细胞发展的实验钻研》。此中多篇文章的签名都有中科院上海药物钻研所钻研员丁健的名字。丁健于2009年被选中国工程院院士,在2004~2013年k8凯发误乐真人版间出任中科院上海药物钻研所所长,另据天眼查显示,他同时照样上海绿谷制药有限公司副董事长。

  2007年4月,双灵固本散的批号被注销,西安绿谷被要求竣事临盆和贩卖并召回已上市产品。该公司其后又推出新一代抗癌保健食物绿谷灵芝宝,也因虚假鼓吹而被多次曝光。

  如今,绿谷借抗阿尔茨海默病新药九期一,又与中科院上海药物钻研所合营开始了一个新的故事。

  据《解放日报》旗下的上不雅新闻报道,2009年,中科院上海药物所所长丁健奉告绿谷制药董事长吕松涛,耿美玉钻研员带领团队研发的抗阿尔茨海默病候选新药“GV-971”已完成I期临床钻研,其感化机制是全新的,与国际主流新药研发机制全然不合,有望成为一款中国原立异药,停止举世多年来无抗阿尔茨海默病新药获批上市的历史。

  丁健向吕松涛发出约请后,吕松涛与耿美玉进行了面谈。“在先容‘GV-971’的研发过程、感化机制和未来前景时,耿教授的自大、自满和愉快之情深深感染了我。”吕松涛回忆道。听完她的讲述,吕松涛对她说:“药物的感化机制,我不理解,但我理解了你。”

  据天眼查显示,上海绿谷制药有限公司成立于2000年5月,由中科院上海药物钻研所与上海绿谷(集团)有限公司合营组建。2013年2月,上海绿谷集团又与辽宁省本溪市政府签署了投资10亿元的“本溪绿谷医药财产园项目投资协议书”,项目建成后,将在此临盆抗老年痴呆症药物为主的多种一类药物。上海绿谷(本溪)制药有限公司与上海绿谷(本溪)生物科技有限公司的法人均为吕松涛。

  在11月3日的新闻宣布会上,耿美玉表示:“老例来讲,一个药物所有资料整个正式申报完成之后才可以提交并发新药证书,然则国家药监局斟酌到AD(即阿尔茨海默病)患者需求量异常大年夜,并且分外是基于现在已经完成的大年夜鼠致癌试验结果,注解这个药物与致癌性没有任何相关性,以是容许我们先上市,同时三个月内把资料补交上去。”

  耿美玉弥补道,新药钻研是一个经久历程,必要在更多患者傍边获得验证。现在根基钻研是冰山一角,接下来会按照国家药监局的要求,做新药上市后再评价及真实天下的钻研,现在绿谷正在积极推进国际三期多中间的钻研。今朝美国FDA和欧洲EMA都完成了第一次预答辩的沟通事情。

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